摘要

        近期，香港中文大学黄乃正院士与香港中文大学（深圳）彭小水教授研究团队合作完成了C35萜类抗癌天然产物Cryptotrione的首次全合成，该合成路线对整个cryptotrione家族天然产物及其衍生物的合成与生物学研究具有重要意义。

        本研究成果已经发表于化学领域国际顶尖期刊Angew. Chem. Int. Ed.（德国应用化学）上。本工作得到了国家自然科学基金委、香港研究资助局、深圳科创委、香港中文大学（深圳）大学发展基金的支持。

研究背景

        Cryptotrione是2010年从日本柳杉树皮中分离得到的C35萜类化合物。一方面，cryptotrione具有新颖的结构：一侧是含亚甲基苯醌的松香烷二萜骨架，另一侧是侧柏酮型的双环[3.1.0]己烷结构，两部分在中间以螺环形式联接。另一方面，cryptotrione表现出优异的生物活性：cryptotrione对人类口腔癌KB细胞的IC50值为6.44 ± 2.23 μM，仅比临床使用的抗癌药etoposide稍弱 (VP-16, IC50 ~ 2.0 μM)。

研究成果

        最近，香港中文大学（香港、深圳）黄乃正院士、彭小水教授研究团队合作完成了cryptotrione的首次全合成。其合成策略大致如下，从商品化的原料高藜芦酸（11）出发合成苯并五元环中间体10，通过烯炔环化异构化反应构筑双环[3.1.0]己烷结构，再通过多烯环化反应构筑松香烷二萜骨架，然后通过共轭加成反应构筑侧链，最后转化形成亚甲基苯醌结构，完成cryptotrione（1）的全合成。

        该工作的合成路线是以商品化的homoveratric acid (11)为起始原料，经过几步转化后得到烯炔环化前体12。接着作者尝试通过金/铂催化的环化异构化构筑双环[3.1.0]己烷结构。该课题组之前报道了这类烯炔底物的两种竞争反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11365-11368)。通过一系列条件和底物优化，作者发现中间体12e在10 mol%四氯化铂作催化剂、1,4-二氧六环作溶剂时效果最佳，能以75%的收率得到立体化学正确的环化异构化产物13e。

        化合物13e经过TBAF脱TIPS保护基、钯碳加氢后以75%收率得到醇14。醇14经X-射线单晶衍射分析可知相对立体化学与天然产物一致。醇14经DMP氧化成酮、再经酮的α位烷基化反应得到15。15经L-selectride还原后得到产物17与副产物16，副产物16经DMP氧化后能以88%的收率转化回到15再次利用。

        化合物17经乙酰基保护羟基后，在路易斯酸作用下发生串联的多烯环化反应得到顺式十氢萘环中间体18。化合物18在六氟异丙醇（HFIP）和DMF的混合溶剂中与两当量NBS发生溴代反应以53％收率（69％ brsm）生成溴化物19。用溴化物19作底物尝试了一系列直接异丙基化的条件，仅得到了还原性产物18和正丙基取代的产物。然后，作者尝试在Stoltz的条件下逐步引入异丙基。溴化物19与异丙烯基三氟硼酸钾顺利进行Suzuki-Miyaura偶联，以80%收率得到不可分离的阻转异构体混合物20 （约3:1）。尽管直接对20的异丙烯基加氢还原反应并没有成功，然而20在DIBAL-H脱Ac与Piv保护基后可以在钯碳、氢气作用下加氢还原以两步91%的产率得到化合物21。

        构筑了cryptotrione (1)的骨架结构之后，作者开始研究引入侧链。化合物21在PIDA-TEMPO条件下选择性的氧化一级羟基以92%的产率得到醛后，与丙二酸二甲酯发生Knoevenagel缩合反应以80%的产率得到α,β-不饱和丙二酸酯22。化合物22与高烯丙基格氏试剂、Li2CuCl4作用发生共轭加成以80%产率得到化合物23（dr > 20:1）。在优化共轭加成条件时，作者发现，通过不同的加料方式，能以很高的非对映选择性得到化合物23的7’位差向异构体24。

        丙二酸酯23经LiAlH4还原，随后选择性甲苯磺酸化，所得的甲苯磺酸酯再被氢化物取代，以3步30％的产率得到了烯烃6。然后在碱性条件下将6脱甲基，得到二羟基中间体，然而该中间体在空气中不能自动氧化成其相应的邻醌。于是，作者用MnO2氧化该二羟基苯酚中间体，生成了对亚甲基醌化合物6a，再将其直接进行Wacker氧化而无需进一步纯化，以40％的收率合成的cryptotrione（1）。此外，使用烯烃24经历从烯烃23到cryptotrione（1）的类似步骤，经5步后成功地以18％的收率实现了7'-epi-cryptotrione （25）的全合成。7'-epi-cryptotrione (25) 的结构可由X-射线单晶衍射分析确认。

        该全合成工作的亮点是通过四氯化铂催化的烯炔环化异构化反应以很高的非对映选择性构筑双环[3.1.0]己烷结构，通过路易斯酸引发的立体选择性多烯环化反应构筑松香烷二萜骨架，以及通过共轭加成反应非对映选择性的形成侧链的三级碳中心。该合成路线对整个cryptotrione家族天然产物及其衍生物的合成与生物学研究具有重要意义。

教授介绍

彭小水教授

香港中文大学（深圳）理工学院副教授

        彭小水教授1999年毕业于兰州大学化学化工学院，获理学学士学位；2002年毕业于兰州大学化学化工学院、应用有机化学国家重点实验室，获理学硕士学位 (潘鑫复教授）；2006年毕业于香港中文大学化学系，获理学博士学位（黄乃正院士）；2006-2008年在新加坡A*STAR化学合成实验室@Biopolis从事博士后研究（K. C. Nicolaou院士 和 David Y. K. Chen教授）。2009年加入香港中文大学化学系与合成化学国家重点实验室 （研究助理教授、研究副教授）。

        彭小水教授于今年加入香港中文大学（深圳）理工学院，现为香港中文大学（深圳）理工学院副教授。他的主要研究兴趣为具重要药理活性天然产物的全合成研究、环境友好型催化合成方法学研究、天然药物化学等。彭小水教授课题组现面向海内外诚聘博士生、博士后（长期招聘，额满为止），热忱欢迎青年学生加入。